Giotrif: инструкции, цена и рецензии на пациенти и лекари

Липома

Giotrif е лекарство, предписано за лечение на недребноклетъчен рак на белия дроб, което се диагностицира при 80% от пациентите с рак на долните дихателни пътища. Обикновено заболяването се открива късно, когато основната задача на лекаря не е да излекува патологията, а да облекчи основните й симптоми.

Giotrif стана първото лекарство, което значително увеличи общата средна преживяемост на пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб за повече от година в сравнение със стандартните протоколи за химиотерапия..

Лекарството е представител на последното поколение инхибитори на тирозин киназа (TKI), което е подходящо за лечение на пациенти с рецидив или лекарствена резистентност от първо поколение TKI.

  • Показания
  • Противопоказания
  • Начин на приложение и дозировка
  • Странични ефекти
  • Взаимодействие
  • специални инструкции
  • Аналози
  • Цена и къде да купя
  • Как да различа фалшив

Въз основа на фармакологичните характеристики е препоръчително да се предписва лекарството за мутации в гена EGFR, които са локализирани в екзони, кодиращи тирозин киназния домен на рецептора. Такива промени са много разнообразни, но най-честите са делеции в екзон 19 и L858R патология в екзон 21. Такива мутации представляват около 45% от случаите на злокачествено недребноклетъчно белодробно заболяване. Тези мутации служат като индикация за назначаването на Giotrif.

Водещи експерти в областта на онкологията препоръчват употребата на лекарството като лечение от първа линия, независимо от режима на химиотерапия. При необходимост е възможно едновременно лечение.

Производител

Производителят на лекарства е една от най-големите фармацевтични корпорации в света Boehringer Ingelheim, Германия. Компанията е основана през 1885 г. и произвежда много генерични и оригинални лекарства. Afatinib (INN на лекарството) се произвежда от Boehringer Ingelheim под търговските наименования Giotrif и Gilotrif. Няма разлики в състава между тези лекарства, но те се продават на фармацевтичните пазари в различни страни..

Инструкции за употреба

Употребата на лекарството е възможна само по указание на лекар след точна диагноза и премахване на противопоказанията. Информацията, съдържаща се в инструкциите за употреба, не трябва да се възприема от пациента като ръководство за действие. Точният режим на лечение може да бъде определен само от лекар с опит в управлението на пациенти с NSCLC.

Доза от

Предлага се под формата на филмирани таблетки, съдържащи различни концентрации на терапевтично активното вещество.

Описание и състав

Основното активно съединение на лекарството е афатиниб в доза от 20, 30, 40, 50 mg, което ви позволява да изберете точния режим на терапия за всички категории пациенти. Всеки от тях има Т маркировка с число, съответстващо на концентрацията на афатиниб. Търговската марка Boehringer Ingelheim, гравирана от другата страна.

Таблетките се различават по сянката на филмовата обвивка:

  • 20 mg - светло жълто;
  • 30 mg - синьо;
  • 40 mg - светло синьо;
  • 50 mg - тъмно синьо.

Съставът на таблетираната маса допълнително включва помощни компоненти, които нямат терапевтична активност: лактоза, целулоза, кросповидон, силиций и магнезиеви съединения. Обвивката на хапчето съдържа оцветители, хипромелоза, макрогол 400, талк и полисорбат.

Фармакологична група

Giotrif принадлежи към противораковите лекарства от класа на протеиновите тирозин киназни инхибитори.

Фармакодинамика

Основната активна съставка на Gyotrif има способността селективно и необратимо да инхибира действието на протеинова тирозин киназа на рецептори на епидермален растежен фактор от семейството ErbB, които са от ключово значение при злокачествените мутации.

В съответствие с данните от клинични проучвания, Giotrif е най-активен срещу рак на белия дроб, причинен от мутации в някои екзони на EGFR (по-специално L858R или Del 19). В същото време лекарството е ефективно и при тумори, устойчиви на използването на ITC от първо поколение (особено ерлотиниб и гефитиниб).

Фармакокинетика

Абсорбция. Afatinib се абсорбира почти напълно от храносмилателния тракт. Пикови концентрации са отбелязани в рамките на 2–5 часа след приема на хапчето. Фармакокинетичните параметри на лекарството зависят от храната, така че лекарството трябва да се пие строго на гладно. Нивата на афатиниб се увеличават пропорционално на дозата.

Разпространение. Според експериментите in vitro нивото на свързване с протеините надвишава 90%.

Биотрансформация. Метаболитните пътища на афатиниб не са надеждно известни. Според експерти биохимичните трансформации на дадено вещество се случват, когато то се свързва с плазмените протеини.

Елиминиране. Основното количество от лекарството се екскретира с фекални вещества (до 85%). Само 4% се екскретират през пикочните пътища. Освен това около 90% се елиминират в първоначалния си вид. Полуживотът достига 37–38 часа. Стабилни серумни концентрации се отбелязват 1–1,5 седмици след началото на курса на терапия. Ако лечението продължи шест месеца или повече, полуживотът варира в рамките на 14 дни..

Фармакокинетични параметри при избрани групи пациенти. Количеството афатиниб, екскретирано с урина, не надвишава 5%. Следователно, в случай на бъбречно увреждане (независимо от тежестта), лекарството се предписва съгласно стандартната схема. Но с креатининов клирънс от 29 ml / min. и по-малка нужда от постоянно лабораторно наблюдение на функционалната активност на пикочните пътища. Пациенти с креатининов клирънс по-малък от 15 ml / min не са участвали в клинични експерименти, които са изисквали диализа.

Основният път на елиминиране на афатиниб е хепатобилиарният тракт. Но фармакологичните свойства на Giotrif при пациенти със здрав черен дроб и с леки лезии на органи не се различават значително. С повишено внимание, агентът се предписва при чернодробни заболявания с умерена тежест. Фармакокинетиката на лекарството при тежки органни патологии не е проучена, поради което употребата на лекарството в такива случаи е противопоказана.

Установено е, че възрастта (18–85 години) не влияе върху фармакокинетиката на лекарството. При жените фармакологията на активната съставка на Giotrif се различава, но леко поради необходимостта от коригиране на дозата.

Относно активното вещество

Afatinib се намира в лекарството под формата на дималеат. Международно непатентовано име - Afatinib, на латински - afatinibum. Външно това е жълтеникав или кафеникав прах, разтворим във вода, хигроскопичен. Емпиричната формула е C32H33ClFN5O11, молекулното тегло е 718,1 g / mol. ATX код - L01XE13.

Показания за употреба

Лекарството се предписва на пациенти със следните форми на локално напреднал или метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб:

  • с диагностицирани EGFR мутации (като средство от първа линия или в комбинация с лекарства за химиотерапия);
  • на фона на възобновяването на патологичния процес след химиотерапия.

За всеки пациент режимът на лечение, възможните лекарствени комбинации се избират индивидуално.

Противопоказания

Употребата на лекарството е ограничена за:

  • индивидуална непоносимост към афатиниб и спомагателни компоненти (обърнете внимание на наличието на лактоза в състава);
  • бременност;
  • по време на кърмене.

Не е известно колко безопасно е лекарството за деца и юноши на възраст под 18 години, както и за пациенти, страдащи от чернодробни заболявания. Следователно в такива случаи назначаването на Giotrif също се избягва..

Начин на приложение и режим на дозиране

Преди започване на терапията е необходимо да се определи състоянието на EGFR мутацията, което пряко влияе върху прогнозата и целесъобразността на лечението. Стандартната препоръчителна доза е 40 mg на ден. Таблетката се приема стриктно на гладно по едно и също време (интервалът между дозите трябва да бъде 24 ± 1 час).

Увеличаване на дозата. При липса на сериозни нежелани събития (разрешени са усложнения от 1 тежест), лекарят обмисля да увеличи дозата на Giotrif до 50 mg на ден. Експертите препоръчват започване на лечение с такова количество афатиниб, дори ако пациентът вече е получавал терапия с лекарства от клас TKI.

Намаляване на дозата. Намаляване на дозата на лекарството се изисква при развитие на нежелани реакции от 2-4 градуса.

Алгоритъмът за избор на терапевтичен режим в този случай е следният:

  1. Развитие на нежелани събития с 1-2 степени на тежест (арестувани или бързо преминаващи) - доза от 40 mg на ден (при добро здраве е възможно увеличение до 50 mg на ден).
  2. Усложнения от 2 степени на тежест (не се облекчават дълго време), 3 и 4 степени на тежест - те правят почивка в лечението, докато състоянието на пациента се подобри, след което терапията се възобновява, но предишната доза афатиниб се намалява с 10 mg (съответно 40, 30 и 20 mg).

Употребата на Giotrif в доза по-малка от 0,02 g на ден е непрактична.

Съпътстващо увреждане на черния дроб. Не е необходимо коригиране на дозата при умерено до леко заболяване. Употребата на Giotrif при пациенти с тежки бъбречни патологии е противопоказана..

Нарушена бъбречна функция. Лекарството се предписва в стандартна доза.

Пациентите със съпътстващи бъбречни и чернодробни патологии изискват постоянно лабораторно наблюдение на жизнените показатели.

Пропускане на доза. Ако пропуснете доза по някаква причина, вземете хапчето възможно най-скоро. Ако обаче останат 8 часа или по-малко до следващата доза, хапчето не се приема и по-нататъшното лечение продължава по същата схема. Това обаче трябва да бъде съобщено на лекаря..

Алтернативен метод на прием. Ако поради състоянието си пациентът не може да погълне таблетка, възможно е да се приготви дисперсия. За целта смелете хапчето на прах, разбъркайте половин чаша вода и го изпийте веднага. След това допълнително 100 ml вода се изсипва в същия съд и също се изпива. Това гарантира, че се доставя пълната доза, предписана от лекаря. По същия начин пригответе разтвор за инфузия в стомашно-чревния тракт с помощта на сонда.

Странични ефекти

Докато приемате Giotrif, могат да се развият следните усложнения с различна тежест:

  • нарушение на вкусовото възприятие;
  • повишена сухота на роговицата, която провокира развитието на кератит и увеличава риска от инфекциозен и неинфекциозен конюнктивит;
  • хроничен ринит, често придружен от кървене от носа;
  • увреждане на долните дихателни пътища, включително пневмонит и кашлица;
  • диспнея;
  • нарушения на изпражненията;
  • тенденция към стоматит от различен произход;
  • диспептични симптоми;
  • усложнения от панкреаса;
  • гадене, по-рядко - повръщане;
  • обриви, дерматози с различна етиология;
  • прекомерна сухота на кожата;
  • крехкост на нокътната плочка;
  • сърдечно-съдови нарушения;
  • синдром на болката в различни структури на опорно-двигателния апарат;
  • нарушения на функционалната активност на пикочните пътища;
  • загуба на апетит и загуба на тегло;
  • увеличена загуба на течности, която е придружена от намаляване на нивото на K + йони;
  • покачване на температурата;
  • астеничен синдром.

Промени в лабораторните параметри на чернодробните функционални тестове, показващи чернодробни аномалии. Тежките усложнения от епидермалната обвивка са изключително редки.

Взаимодействие

С повишено внимание Giotrif се използва в комбинация с:

  • лекарства, които влияят върху активността на P-gp, които включват някои антивирусни, противогъбични, противотуберкулозни и билкови лекарства, лекарства от този клас трябва да се приемат след прием на таблетката Giotrif;
  • лекарства, метаболизирани под въздействието на CYP - чернодробни ензими (в хепатоцитите биотрансформацията е подложена на изключително ниски концентрации на афатиниб, поради което не са установени изразени лекарствени взаимодействия).

Но преди да използвате каквото и да е средство, трябва да се консултирате с лекар..

Съвместимост с алкохол

Алкохолните напитки са противопоказани.

Бременност и кърмене

В експерименти с участието на животни използването на дози, значително надвишаващи терапевтичните дози, не е причинило необратими малформации на плода. Ефектът на афатиниб върху бременността при жените обаче е неизвестен..

Експертите признават, че активното вещество на Giotrif се екскретира в кърмата. Следователно кърменето трябва да бъде спряно.

Плодовитост Влияние върху репродуктивния потенциал е възможно при продължително приложение на лекарството в дози, които значително надвишават максимално допустимите.

Специални инструкции и предпазни мерки

Оценка на състоянието на мутация на EGFR. Преди започване на терапията се извършват подходящи диагностични тестове..

Диария. С развитието на такова усложнение се предписват симптоматично лечение и различни орални (ако е необходимо, инфузия) разтвори за попълване на дехидратацията. Тежката диария изисква намаляване на дозата.

Кожни реакции. За да се намали рискът от фоточувствителност, се препоръчва да се избягва продължително излагане на открито слънце, да се използват подходящи кремове.

Женски пол, ниско телесно тегло и съпътстваща бъбречна дисфункция. С комбинация от горните фактори се увеличава вероятността от усложнения, което се взема предвид при избора на доза Giotrif.

Интерстициална белодробна болест. Развитието на такива патологии изисква незабавно прекратяване на терапията..

Значителна чернодробна дисфункция. Следете лабораторните параметри на черния дроб, ако е необходимо, спрете лечението.

Кератит. С тенденция към заболявания на органите на зрението, Giotrif се предписва с повишено внимание. Препоръчително е да се откажете от носенето на контактни лещи и редовно да се консултирате с офталмолог.

Левокамерна функция на сърцето. Клиничните проучвания не са установили значителен ефект на афатиниб върху работата на сърдечно-съдовата система, дори във високи дози. Въпреки това, за пациенти в риск, Giotrif се предписва под контрола на ЕКГ модела.

Предозиране

Ако предписаната доза е значително надвишена, има голяма вероятност от храносмилателни разстройства и кожни прояви на свръхчувствителност. Симптоматично лечение.

Условия за съхранение

При стайна температура не повече от 3 години от датата на производство.

Прекратяване на терапията

Лечението продължава, докато терапевтичният ефект се запази или се развият сериозни нежелани събития..

Аналози

Към днешна дата няма аналози на Giotrif, съдържащи също афатиниб..

Цена и къде да купя

Giotrif е регистриран в Русия, но на практика продуктът може да бъде закупен в Москва и Санкт Петербург само по поръчка в редки аптеки. В по-малките градове лекарството не се предлага и е невъзможно да се закупи лекарство дори по предварителна заявка.

Giotrif обаче почти винаги се продава в европейските страни. Невъзможно е да закупите самостоятелно лекарство без подходяща рецепта, но експертите препоръчват да поръчате лекарство от посредници, които купуват хапчета в Германия или Полша, да ги носят в Руската федерация и да ги изпращат по-нататък до всеки регион на страната. Цената на опаковка Giotrif, съдържаща 28-30 таблетки (в зависимост от дозировката) е приблизително 2800 евро. Крайната цена се изчислява въз основа на избрания метод за доставка.

Прегледи на лекари

Игор Степанович Хомюк, онколог

Giotrif е лекарство, подходящо за лечение на една от най-често срещаните форми на рак на белия дроб. Ако по-рано в моите сили това беше само за облекчаване на страданията на пациента, с това лекарство имаше шанс за истинско удължаване на живота.

Прегледи на пациенти

Андрей, на 53 години

Наркотикът е предписан на жена му. Когато прочетох отзивите, не вярвах, че всичко може да бъде толкова ефективно. Но наистина, половин година прилагане показа добри резултати. Основното нещо е почти пълната липса на сериозни странични ефекти..

Как да не си купите менте

Когато поръчвате чрез надеждни посредници директно от Европа, рискът от закупуване на фалшиви продукти е сведен до нула. Проверени големи посреднически фирми работят само с лицензирани европейски аптеки. Ето защо най-важното е да се подходи компетентно към избора на посредник, да попита за неговата репутация на специализирани форуми. Най-често се предоставя аптечен чек при получаване на лекарство. Трябва също да проверите последователността на партидния номер и датата на производство върху опаковката с таблетки и кутия..

Резултати от клинично изпитване

Изследвания за удължаване на живота на пациентите. Установено е, че на фона на употребата на афатиниб (като част от Giotrif), степента на преживяемост без прогресия на заболяването се е увеличила с 61%. При мутацията Del 19 тази цифра е повече от 30 месеца, в сравнение с 19-21 при химиотерапия. Степента на отговор е надвишила 80%, а контролът върху патологията е постигнат при 90% от пациентите.

Предимство пред други лекарства. Резултатите от употребата на Giotrif и ITC от първо поколение също бяха сравнени. Установено е, че увеличението на средната обща преживяемост е повече от 25%.

Схема на лечение

Особености на хода на заболяванетоПрепоръчителен режим на дозиране
Недребноклетъчен рак на белия дроб (първа линия на терапия)40 mg на ден
Предишна терапия с TKI и / или добра поносимост на Giotrif при 40 mg дневно50 mg на ден
Развитие на нежелани реакцииДозата постепенно се намалява до 20 mg на ден, при липса на резултат лечението се отменя

Условия за продажба в аптеките

Giotrif е регистриран в повече от 60 страни по света, продава се по лекарско предписание. Но в Русия лекарството е трудно да се намери, тъй като лекарството се разпространява съгласно строго ограничени квоти.

Giotrif (Afatinib)

Afatinib под търговското наименование Giotrif е регистриран в Русия като лекарство за монотерапия на локално напреднал рак на белия дроб. Giotrif е антинеопластично лекарство, мощен, селективен и необратим блокер на протеинова тирозин киназа на ErbB рецептори (рецептори на епидермален растежен фактор). Използва се при лечение на пациенти в болница Юсупов.

Показания за употреба

Giotrif е показан като монотерапия при пациенти, които преди това не са получавали инхибитори на тирозин киназа за лечение на локално напреднал или метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб с мутация (и) на рецептора на епидермалния растежен фактор EGFR.

Противопоказания

  • свръхчувствителност към афатиниб или към който и да е компонент на лекарството;
  • тежка чернодробна дисфункция;
  • деца и юноши до 18 години;
  • бременност;
  • период на кърмене (кърмене).

С внимание: кератит; язвен кератит; силна сухота на очите; интерстициална белодробна болест; нарушения на фракцията на изтласкване на лявата камера; съпътстващи сърдечни заболявания; непоносимост към галактоза, синдром на малабсорбция на галактоза / глюкоза или дефицит на лактаза.

Начин на приложение и дозировка

Лекарството се приема през устата, на гладно, поне 1 час преди хранене или 3 часа след хранене. Таблетките се поглъщат цели с вода..

За недребноклетъчен рак на белия дроб, като терапия от първа линия или при пациенти, които преди това не са получавали инхибитори на EGFR протеин тирозин киназа, препоръчителната доза е 40 mg веднъж дневно.

Лечението трябва да продължи, докато заболяването прогресира или се развият признаци на неприемлива токсичност. Максималната дневна доза при всички клинични случаи е 50 mg. Схемата на лечение трябва да бъде изготвена от лекуващия лекар, свържете се с онкологичната клиника на болница Юсупов за съвет.

AFATINIB (AFATINIB)

фармакологичен ефект

Антинеопластично средство, селективен инхибитор на протеин тирозин киназа. Afatinib е силен и необратим блокер на протеиновите тирозин киназни рецептори от семейството ErbB (рецептори на епидермален растежен фактор). Afatinib ковалентно се свързва и необратимо блокира сигнализирането от всички хомо- и хетеродимери, образувани от семейството ErbB (EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 и ErbB4).

В предклинични проучвания в туморни модели, създадени чрез нарушаване на регулацията на системата ErbB, афатиниб, използван като единствен агент, ефективно блокира ErbB рецепторите и води до инхибиране на растежа на тумора или до туморна регресия. Модели на недребноклетъчен рак на белия дроб, причинен от EGFR мутации (L858R или Del 19), са особено чувствителни към лечението с афатиниб. Afatinib запазва значителна антитуморна активност in vitro върху недребноклетъчни клетъчни линии на рак на белия дроб и in vivo в туморни модели (ксенографтни модели или трансгенни модели), които се индуцират от мутантни EGFR изоформи (например T790M) с известна резистентност към обратими EGFR инхибитори като EGFR и гефитиниб.

Фармакокинетика

След перорално приложение C max на афатиниб е достигнат за около 2-5 часа.В диапазона на дозите от 20 mg до 50 mg, средният C max и AUC 0-∞ се увеличават пропорционално. Употребата на лекарството с храна води до значително намаляване на експозицията на афатиниб в кръвта с около 50% (C max) и 39% (AUC 0-∞) в сравнение с гладуването. Установено е, че в случай на хранене в рамките на 3 часа преди приема на лекарството Giotrif ® или 1 час след приема на лекарството, стойностите на AUC в равновесно състояние по време на периода на прием намаляват средно с 26%.

In vitro свързването на афатиниб с човешките плазмени протеини е около 95%. Css на афатиниб в плазмата се постига в рамките на 8 дни след многократна употреба на афатиниб.

Метаболитните реакции, катализирани от ензими, играят второстепенна роля в метаболизма in vivo на афатиниб. Основните циркулиращи метаболити на афатиниб са продукти на ковалентна връзка с протеини.

Краен T 1/2 - 37 часа.Екретира се с изпражненията - 85,4% и с урината - 4,3%. Непромененият афатиниб е 88%.

Индикация за активното вещество AFATINIB

Отворете списъка с кодове на ICD-10
Код на ICD-10Индикация
С34Злокачествено новообразувание на бронхите и белия дроб

Схема на дозиране

Препоръчителната доза е 40 mg 1 път / ден. Максималната дневна доза при всички клинични случаи е 50 mg.

Лечението продължава, докато заболяването прогресира или се развият признаци на неприемлива токсичност.

Страничен ефект

От нервната система: често - нарушение на вкусовата чувствителност.

От страна на органа на зрението: често - конюнктивит, сухота в очите; рядко - кератит.

От дихателната система: много често - кървене от носа; често - ринорея; рядко - интерстициална белодробна болест; задух, кашлица, пневмонит, дистрес синдром.

От страна на храносмилателната система: много често - диария, стоматит; често - хейлит, диспепсия: гадене, повръщане, запек.

От хепатобилиарната система: често - повишаване на активността на ALT, AST; повишена концентрация на общ билирубин, цитолитичен хепатит, чернодробна недостатъчност; евентуално - повишена активност на ALP.

От страна на кожата и подкожните тъкани: много често - обрив, акнеформен дерматит, сърбеж, суха кожа; често - палмарно-плантарен синдром (еритродизестезия); промени на ноктите.

От страна на сърдечно-съдовата система: сърдечна недостатъчност.

От страна на опорно-двигателния апарат: често - мускулни спазми; болки в гърба.

От пикочната система: често - нарушена бъбречна функция, бъбречна недостатъчност.

От страна на метаболизма: много често - намален апетит; често - дехидратация, хипокалиемия, загуба на тегло.

От страна на хемопоетичната система: евентуално - анемия, неутропения.

Инфекции и инвазии: много често - паронихия; често - цистит.

Общи реакции: често - пирексия; умора.

Противопоказания за употреба

Тежки чернодробни дисфункции, деца и юноши до 18-годишна възраст, бременност, кърмене (кърмене), свръхчувствителност към афатиниб.

Приложение по време на бременност и кърмене

специални инструкции

Afatinib трябва да се използва с повишено внимание при следните заболявания и състояния: кератит; язвен кератит; силна сухота на очите; интерстициална белодробна болест; нарушения на фракцията на изтласкване на лявата камера; съпътстващо сърдечно заболяване.

За да се оцени състоянието на EGFR мутация при пациент, е важно да се използва добре доказан и надежден метод, за да се избегнат фалшиво отрицателни или фалшиво положителни резултати..

Превантивното лечение на диария е от съществено значение, особено през първите 6 седмици от терапията, когато се появят първите признаци. Лечението се състои в възстановяване на загубата на вода от организма и едновременната употреба на антидиарейни средства (лоперамид), дозата на които при необходимост трябва да бъде увеличена до максимално препоръчителната. Антидиарейните лекарства трябва да бъдат на разположение на пациентите, така че лечението да може да започне при първите признаци на диария и да продължи, докато няма хлабав стол в продължение на 12 часа.Пациентите с тежка диария може да се нуждаят от прекъсване на лечението, намаляване на дозата или прекратяване на терапията. Ако се развие дехидратация, може да се наложи интравенозно използване на електролити и течности.

Пациентите, които трябва да са на слънце, се съветват да носят слънцезащитно облекло и / или да използват слънцезащитни продукти. Навременната намеса за дерматологични реакции (например омекотители, антибиотици) може да позволи лечението да продължи.

Пациенти с продължителни или тежки кожни реакции могат също да се нуждаят от временно прекъсване на терапията, намаляване на дозата, допълнителна терапевтична намеса и консултация със специалист с опит в лечението на такива дерматологични реакции. Ако пациентът развие тежък булозен обрив, мехури или ексфолиативни промени, лечението трябва да бъде прекъснато или прекратено.

При жените, при пациенти с по-ниско телесно тегло и с придружаващо бъбречно увреждане, рискът от развитие на нежелани реакции като диария, обрив / акне и стоматит може да бъде увеличен. При наличие на тези рискови фактори се препоръчва по-внимателно проследяване на състоянието на пациента..

Всички пациенти с остро начало и / или необяснимо влошаване на белодробните симптоми (задух, кашлица, треска) трябва да бъдат внимателно оценени, за да се изключи интерстициална белодробна болест. Afatinib трябва да се преустанови, докато приключи този тест. Ако се установи диагнозата интерстициална белодробна болест, афатиниб трябва да се преустанови и, ако е необходимо, да се предпише подходящо лечение.

При пациенти със съпътстващо чернодробно заболяване се препоръчват периодични тестове за чернодробна функция. Ако чернодробната функция се влоши, може да се наложи прекъсване на лечението. При пациенти с тежко нарушена чернодробна функция лечението трябва да бъде прекратено.

В случай на нови или влошаващи се симптоми като възпаление на очите, сълзене на очите, фотофобия, замъглено зрение, болка в очите и / или зачервяване на очите, пациентът трябва незабавно да се консултира с офталмолог. Ако диагнозата улцерозен кератит е потвърдена, лечението с афатиниб трябва да бъде прекъснато или прекратено. Ползите и рисковете от продължаване на лечението трябва да бъдат внимателно преценени. Използването на контактни лещи също е рисков фактор за кератит и язви на роговицата..

При пациенти с рискови фактори за сърдечни заболявания и заболявания, които могат да нарушат фракцията на изтласкване на лявата камера, се препоръчва фракцията на изтласкване на лявата камера да се оцени преди и по време на лечението с афатиниб. Ако по време на лечението се развият признаци / симптоми на сърдечно увреждане, трябва да се извърши сърдечно наблюдение, включително оценка на фракцията на изтласкване на лявата камера.

В случаите, когато стойностите на фракцията на изтласкване на лявата камера намаляват под долната граница на нормата, установена в това лечебно заведение, препоръчително е да се консултирате с кардиолог и да помислите за прекъсване или прекратяване на лечението с афатиниб.

Лекарствени взаимодействия

Въз основа на данни in vitro е установено, че афатиниб е субстрат за Р-гликопротеин. Промените в плазмените концентрации на други субстрати на P-гликопротеина по време на употребата на афатиниб се считат за малко вероятни. Клиничните данни показват, че едновременната употреба на мощни P-гликопротеинови инхибитори или индуктори може да промени ефектите на афатиниб.

Afatinib може безопасно да се комбинира с P-гликопротеинови инхибитори (като ритонавир) със или след afatinib. Ако преди афатиниб се използват мощни инхибитори на P-гликопротеини (включително например ритонавир, циклоспорин, кетоконазол, итраконазол, еритромицин, верапамил, хинидин, такролимус, нелфинавир, саквинавир и амиодарон); с тези комбинации е необходимо внимание.

Силните индуктори на P-гликопротеин (включително, например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или жълт кантарион (Hypericum perforatum) могат да намалят AUC на афатиниб.

Афатиниб

Съдържание

  • Структурна формула
  • Латинско наименование на веществото Afatinib
  • Фармакологична група на веществото Afatinib
  • Фармакология
  • Приложение на веществото Afatinib
  • Противопоказания
  • Ограничения за употреба
  • Приложение по време на бременност и кърмене
  • Странични ефекти на веществото Afatinib
  • Взаимодействие
  • Предозиране
  • Начин на приложение
  • Предпазни мерки за Afatinib
  • Взаимодействие с други активни съставки
  • Търговски имена

Структурна формула

Руско име

Латинско наименование на веществото Afatinib

Химично наименование

Брутна формула

Фармакологична група на веществото Afatinib

  • Антинеопластични средства - инхибитори на протеин киназа

Нозологична класификация (ICD-10)

CAS код

Фармакология

Фармакодинамика

Afatinib е селективен и необратим блокер на протеиновите тирозин киназни рецептори от семейството ErbB (рецептори на епидермален растежен фактор). Afatinib се свързва ковалентно и необратимо блокира сигнализирането от всички хомо- и хетеродимери, образувани от семейството ErbB (ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), ErbB3 и ErbB4).

В предклинични модели на тумори, създадени чрез нарушена регулация на системата ErbB, афатиниб, използван като единственото лекарство, ефективно блокира ErbB рецепторите и води до инхибиране на растежа на тумора или регресия на тумора. Модели на недребноклетъчен рак на белия дроб, причинени от EGFR мутации (L858R или Del19), са особено чувствителни към лечението с афатиниб. Afatinib запазва значителна антитуморна активност in vitro върху недребноклетъчни клетъчни линии на рак на белия дроб и in vivo в туморни модели (ксенографтни модели или трансгенни модели), които се индуцират от мутантни EGFR изоформи (напр. T790M) с известна резистентност към обратими EGFR инхибитори, като например гефитиниб.

Фармакокинетика

Абсорбция и разпределение. След използване на афатиниб в Смакс са забелязани след около 2-5 часа.В диапазона на дозите от 20 до 50 mg средната Cмакс и AUC0 - безкрайност се увеличава пропорционално. Употребата на лекарството с храна доведе до значително намаляване на експозицията на афатиниб в кръвта с около 50% (Cмакс ) и 39% (AUC0 - безкрайност) в сравнение с приема на празен стомах. Установено е, че когато се яде храна в интервала 3 часа преди или 1 час след прием на афатиниб, стойностите на AUCtau, ss (в стационарни условия за периода на дозиране) намалява средно с 26%. След перорално приложение на афатиниб под формата на таблетки относителната бионаличност в сравнение с пероралния разтвор е 92% (съотношение на коригирана средна AUC0 - безкрайност).

Връзката на афатиниб с плазмените протеини in vitro е около 95% при хората.

Метаболизъм и екскреция. Метаболитните реакции, катализирани от ензими, играят второстепенна роля в метаболизма in vivo на афатиниб. Основните циркулиращи метаболити на афатиниб са продукти на ковалентна връзка с протеини.

След поглъщане на разтвор, съдържащ 15 mg афатиниб, през устата, 85,4% от дозата е открита във фекалиите и 4,3% в урината. Непромененият афатиниб представлява 88% от екскретираната доза. Край Т1/2 е 37 часаss плазменият афатиниб се постига в рамките на 8 дни след многократна употреба.

Фармакокинетика при специални групи пациенти

Възраст. Не е установен значим ефект на възрастта (от 28 до 87 години) върху фармакокинетиката на афатиниб. Не са провеждани специални проучвания при деца.

Телесна маса. В сравнение с пациент с тегло 62 kg (средно телесно тегло на пациентите в цялата популация), експозицията на афатиниб в кръвната плазма (приблизителна AUCtau, ss) при пациент с телесно тегло 42 кг се увеличава с 26%, а при пациент с телесно тегло 95 кг намалява с 22%.

Етаж. При жените концентрацията на афатиниб в плазмата (изчислена AUCtau, ss коригирана за телесно тегло) е с 15% по-висока, отколкото при мъжете.

Състезание. Няма статистически значима разлика във фармакокинетиката на афатиниб между различните раси..

Бъбречна дисфункция. По-малко от 5% от еднократна доза афатиниб се екскретира през бъбреците. Експозицията на афатиниб се увеличава умерено с намаляването на креатининовия клирънс. Не се налага корекция на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане.

Чернодробна дисфункция. Afatinib се екскретира главно с жлъчката и след това с изпражненията. При пациенти с лека (клас А по скалата на Child-Pugh) или умерена тежест (клас B по скалата на Child-Pugh) чернодробна дисфункция и здрави индивиди след еднократна доза (50 mg), експозицията на афатиниб в кръвта е сходна. При леко или умерено чернодробно увреждане не се изисква промяна в началната доза. При пациенти с тежко нарушена чернодробна функция (клас С по скалата на Child-Pugh), фармакокинетиката на афатиниб не е проучена.

Други характеристики / характеристики на пациента. Ефектът върху експозицията на афатиниб на активността на LDH, ALP и концентрацията на общия протеин, оценен чрез въпросника ECOG (Източна кооперативна онкологична група, Източна обединена онкологична група), е клинично незначителен. История на тютюнопушене, консумация на алкохол или метастази в черния дроб не повлиява значително фармакокинетиката на афатиниб.

Приложение на веществото Afatinib

Afatinib е показан като монотерапия при пациенти, които преди това не са получавали инхибитори на тирозин киназа за лечение на локално напреднал или метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб с мутация (и) на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR).

Противопоказания

Свръхчувствителност към афатиниб, тежка чернодробна дисфункция, деца под 18-годишна възраст, бременност и кърмене.

Ограничения за употреба

Кератит, улцерозен кератит, тежки сухи очи, интерстициална белодробна болест, аномалии на фракцията на изтласкване на лявата камера, съпътстващо сърдечно заболяване, непоносимост към галактоза, синдром на малабсорбция на галактоза / глюкоза или дефицит на лактаза.

Приложение по време на бременност и кърмене

Категория на действие на FDA - D.

Не са провеждани проучвания при бременни жени, така че потенциалният риск за хората е неизвестен. В предклинични проучвания на афатиниб при използване на дози, които достигат и надвишават смъртоносни дози за женски животни, няма признаци на тератогенност. Нежелани промени се забелязват само при използване на дози, които значително надвишават токсичните. Жените със запазена плодовитост се съветват да избягват бременност по време на лечението. По време на терапията и поне 2 седмици след последната доза афатиниб трябва да се използват адекватни методи за контрацепция. Ако афатиниб се използва по време на бременност или бременността се развие по време на употребата на афатиниб, пациентът трябва да бъде информиран за потенциалната опасност за плода.

Въз основа на данни от предклинични проучвания, проникването на афатиниб в кърмата се счита за вероятно. Не може да се изключи риск за кърмачето. Пациентите трябва да бъдат съветвани да не кърмят по време на лечението.

Плодовитост Не са провеждани проучвания за фертилитет при хора, използващи афатиниб. Съществуващите предклинични данни за токсикологията показват ефекта на лекарството върху репродуктивните органи в случай на високи дози. Следователно не е възможно да се изключи отрицателният ефект на терапията върху фертилитета при хората..

Странични ефекти на веществото Afatinib

Честотата на нежеланите реакции, изброени по-долу, е дадена в следната класификация: много често (> 1/10); често (> 1/100; по-малко или равно на 1/10); рядко (> 1/1000; по-малко или равно на 1/100); рядко (> 1/10000; по-малко или равно на 1/1000); много редки (по-малко или равно на 1/10000).

От нервната система: често - нарушение на вкусовата чувствителност.

От страна на органа на зрението: често - конюнктивит, сухота в очите; рядко - кератит.

От дихателната система: много често - кървене от носа; често - ринорея; рядко - интерстициална белодробна болест; задух *, кашлица *, пневмонит *, дистрес синдром *.

От стомашно-чревния тракт: много често - диария, стоматит; често - хейлит, диспепсия; гадене *, повръщане *, запек *.

От хепатобилиарната система: често - повишаване на активността на ALT, AST; повишена концентрация на общ билирубин *, цитолитичен хепатит *, чернодробна недостатъчност *.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан: много често - обрив, акнеформен дерматит, сърбеж, суха кожа; често - палмарно-плантарен синдром (еритродизестезия); промени на ноктите *.

От страна на CCC: сърдечна недостатъчност *.

От опорно-двигателния апарат и съединителната тъкан: често - мускулни спазми; болки в гърба *.

От бъбреците и пикочните пътища: често - нарушена бъбречна функция / бъбречна недостатъчност.

Инфекции и инвазии: много често - паронихия; често - цистит.

Нарушения на метаболизма и храненето: много често - намален апетит; често - дехидратация, хипокалиемия.

Общи нарушения: често - пирексия; умора *.

Констатации от изследванията: често - загуба на тегло; анемия *, неутропения *, повишена ALP *.

* Нежелани реакции са наблюдавани в клинични проучвания, но връзката с афатиниб не е доказана.

Следните нежелани реакции са обсъдени по-подробно на друго място в това описание:

- диария (вж. "Предпазни мерки");

- булозни и ексфолиативни кожни реакции (вж. "ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ");

- интерстициална белодробна болест (вж. ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ);

- хепатотоксичност (вж. "ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ");

- кератит (вж. "Предпазни мерки").

Резултати от клинично изпитване

Тъй като клиничните изпитвания се провеждат при различен набор от условия, честотата на нежеланите реакции, наблюдавани в тези проучвания, може да не съвпада с тази, получена в други проучвания, и с тези, наблюдавани в клиничната практика..

Оценка на безопасността на афатиниб въз основа на данни от над 3800 пациенти, включително 2135 пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб.

Контролирани изследвания. Данните по-долу отразяват резултатите от рандомизирано, многоцентрово, отворено клинично изпитване (Проучване 1) при 229 пациенти с EGBR позитивен недребноклетъчен метастатичен неквамозен рак на белия дроб, които никога преди не са получавали инхибитори на EGFR тирозин киназа. Пациентите са получавали 40 mg афатиниб дневно, докато не бъде документирано прогресирането на заболяването или непоносимостта към лечението. 111 пациенти са получили комбинация от пеметрексед + цисплатин. Курсът на лечение включваше употребата на 500 mg / m2 пеметрексед и след 30 минути - 75 mg / m2 цисплатин на всеки 3 седмици, за максимум 6 курса на лечение.

Средната продължителност на употребата е била 11 месеца за пациенти, получаващи афатиниб, и 3,4 месеца за пациенти, получаващи пеметрексед + цисплатин. Средната възраст на пациентите, участващи в проучването, е 61 години; 61% от пациентите в групата на афатиниб и 60% от пациентите в групата на пеметрексед + цисплатин са на възраст под 65 години. Жените представляват 64% от пациентите в групата на афатиниб и 67% в групата на пеметрексед + цисплатин. Повече от 2/3 от пациентите са азиатци (70% в групата на афатиниб и 72% в групата на пеметрексед + цисплатин).

Сериозни нежелани реакции са съобщени при 29% от пациентите, получаващи афатиниб. Най-често тези пациенти са имали диария (6.6%), повръщане (4.8%), както и диспнея, умора и хипокалиемия (по 1.7%). Фаталните нежелани реакции при пациенти, лекувани с афатиниб в проучване 1, включват белодробна токсичност или реакции, подобни на интерстициална белодробна болест (1,3%), сепсис (0,43%) и пневмония (0,43%).

Намаляване на дозата поради нежелани реакции се изисква при 57% от пациентите, получаващи афатиниб. Най-честите нежелани реакции са диария (20%), обрив / акне (19%), паронихия (14%) и стоматит (10%).

Прекратяване на терапията поради нежелани реакции се изисква при 14% от пациентите, получаващи афатиниб; най-честите причини за прекратяване на терапията са такива нежелани реакции като диария (1,3%), реакции, подобни на интерстициална белодробна болест (0,9%) и паронихия (0,9%).

Пациентите с нарушена фракция на изтласкване на лявата камера (т.е. фракция на изтласкване по-ниска от долната граница на нормата) бяха изключени от клинични изпитвания, използващи афатиниб. В проучване 1 фракцията на изтласкване на лявата камера се оценява при всички пациенти при селекция и на всеки 9 седмици след започване на лечението в групата на афатиниб и, ако е необходимо, в групата на пеметрексед + цисплатин..

Камерна дисфункция (дефинирана като диастолна дисфункция, лявокамерна дисфункция или камерна дилатация) се наблюдава по-често при пациенти, получаващи афатиниб (2,2%; N = 5) в сравнение с химиотерапия (0,9%; N = 1).

По-долу са изброени нежелани реакции от всяка тежест, отбелязани с честота, по-голяма или равна на 10% при пациенти, получаващи афатиниб (N = 229) в проучване 1, в сравнение с групата (N = 111), получаващи пеметрексед + цисплатин. Данните са показани в проценти, в скоби - за тежест 3 (в проучване 1 се наблюдава единствената нежелана реакция от 4-та тежест - стоматит при пациент, получаващ афатиниб).

От стомашно-чревния тракт: диария 96% (15%) и 23% (2%), стоматит (включително афтозен стоматит, възпаление, ерозия и улцерация на устната лигавица) 71% (9%) и 15% (1%), хейлит 12% (0%) и 1% (0%).

Нарушения на кожата и подкожната тъкан: обрив / акнеформен дерматит (включително акне, пустулозно акне) 90% (16%) и 11% (0%), сърбеж 21% (0%) и 1% (0%), суха кожа 31 % (0%) и 2% (0%).

Инфекции и инвазии: паронихия (включително инфекция на ноктите и инфекция на нокътното легло) 58% (11%) и 0% (0%), цистит 13% (1%) и 5% (0%).

Нарушения на метаболизма и храненето: намален апетит 29% (4%) и 55% (4%).

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения: епистаксис 17% (0%) и 2% (1%), ринорея 11% (0%) и 6% (0%).

Констатации от изследването: загуба на тегло 17% (1%) и 14% (1%).

Нарушения от общ характер и на мястото на инжектиране: пирексия 12% (0%) и 6% (0%).

От страна на органа на зрението: конюнктивит 11% (0%) и 3% (0%).

По-долу са изброени по подобен начин лабораторни отклонения, възникващи с честота, по-голяма или равна на 5% в проучване 1 при пациенти, получаващи афатиниб (в скоби отклонения от 3-4 степени на тежест).

Повишени нива на ALT 11% (2%) и 4% (0%), хипокалиемия 11% (4%) и 5% (4%), повишени нива на AST 8% (2%) и 2% (1%).

Взаимодействие

Взаимодействия с P-gp индуктори / инхибитори

Въз основа на данни in vitro беше установено, че афатиниб е субстрат на P-gp. Промяната в плазмената концентрация на други P-gp субстрати по време на употребата на афатиниб се счита за малко вероятна. Клиничните данни показват, че едновременната употреба на мощни P-gp инхибитори или индуктори може да промени ефектите на афатиниб.

Afatinib може безопасно да се комбинира с P-gp инхибитори (като ритонавир), докато приемате или следвате afatinib. Ако преди афатиниб се използват силни инхибитори на P-gp (включително например ритонавир, циклоспорин, кетоконазол, итраконазол, еритромицин, верапамил, хинидин, такролимус, нелфинавир, саквинавир и амиодарон), експозицията на афатиниб може да се увеличи; в тези случаи афатиниб трябва да се използва с повишено внимание.

Силните индуктори на P-gp (включително например карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или жълт кантарион (Hypericum perforatum) могат да намалят експозицията на афатиниб.

Медицински транспортни системи

Данните in vitro показват, че лекарствените взаимодействия с афатиниб поради инхибиране на транспортните молекули OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OATZ, OCT1, OST2 и OSTZ са малко вероятни. Проучванията in vitro показват, че афатиниб е субстрат и инхибитор на протеинов транспортер на резистентност към рак на гърдата.

Ефект на CYP изоензимните индуктори и инхибитори върху афатиниб

Данните, получени in vitro, показват, че лекарствените взаимодействия с афатиниб поради инхибиране или индукция на CYP изоензими от едновременно използвани лекарства са малко вероятни. Установено е, че при хората метаболитните реакции, катализирани от ензими, играят незначителна роля в метаболизма на афатиниб. Приблизително 2% от дозата на афатиниб се метаболизира от FM03 и от зависимо от CYP3A4 N-деметилиране, съдържанието на метаболит е толкова ниско, че не се определя количествено.

UDP-глюкуронозилтрансфераза 1А1

Данните in vitro показват, че лекарствените взаимодействия с афатиниб, дължащи се на инхибиране на UDP-глюкуронозилтрансферазата 1А1, са малко вероятни.

Ефект на P-gp инхибиторите и индукторите

Пероралното приложение на P-gp инхибитор (ритонавир 200 mg два пъти дневно) 1 час преди употребата на афатиниб повишава системната експозиция на афатиниб с 48%. Когато ритонавир се използва едновременно с афатиниб или 6 часа след афатиниб, не се наблюдава промяна в експозицията на афатиниб. Едновременната употреба на P-gp инхибитори (включително, но не само ритонавир, циклоспорин, кетоконазол, итраконазол, еритромицин, верапамил, хинидин, такролимус, нелфинавир, саквинавир и амиодарон) с афатиниб може да увеличи експозицията на афатиниб.

Едновременното приложение на P-gp индуктора (рифампицин 600 mg веднъж дневно в продължение на 7 дни) намалява експозицията на афатиниб с 34%. Едновременната употреба на индуктори на P-gp (включително, но не само рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и жълт кантарион) с афатиниб може да намали експозицията на афатиниб.

Предозиране

Симптоми В клинични проучвания при ограничен брой пациенти са проучени дози от 160 mg веднъж дневно в продължение на 3 дни и 100 mg веднъж дневно в продължение на 2 седмици. Нежеланите събития, наблюдавани при тези дози, са предимно кожни обриви (обрив / акне) и стомашно-чревни смущения (главно диария). Употребата на афатиниб в доза от 360 mg заедно с други лекарства е придружена от следните нежелани ефекти: гадене, повръщане, астения, световъртеж, главоболие, болки в корема и повишаване на нивата на амилаза (над 1,5 пъти VGN).

Лечение. Няма специфичен антидот в случай на предозиране. При съмнение за предозиране е необходимо да се прекрати лечението с афатиниб и да се проведе симптоматична терапия. Ако е показан, неасорбираният афатиниб може да бъде отстранен чрез стомашна промивка или чрез предизвикване на повръщане.

Предозиране се наблюдава при двама здрави юноши, всеки от които приема 360 mg афатиниб (като част от комбинирана терапия) и се проявява в гадене, повръщане, астения, световъртеж, главоболие, коремна болка и повишаване на нивата на амилаза (по-малко от 1,5 пъти от долните нормални граници). И двамата пациенти са се възстановили.

Начин на приложение

Предпазни мерки за Afatinib

Оценка на състоянието на мутация на EGFR. За да се оцени състоянието на EGFR мутация при пациент, е важно да се използва добре доказан и надежден метод, за да се избегнат фалшиво отрицателни или фалшиво положителни резултати..

Диария. Превантивното лечение на диария е важно, особено през първите 6 седмици от терапията, когато се появят първите признаци. Лечението се състои в попълване на загубата на вода от организма и едновременната употреба на антидиарейни средства (лоперамид), дозата на които при необходимост трябва да бъде увеличена до максимално препоръчителната.

Антидиарейните лекарства трябва да бъдат на разположение на пациентите, така че лечението да може да започне при първите признаци на диария и да продължи, докато няма хлабав стол в продължение на 12 часа.Пациентите с тежка диария може да се нуждаят от прекъсване на лечението, намаляване на дозата или прекратяване на терапията. Ако се развие дехидратация, може да се наложи интравенозно използване на електролити и течности.

Кожни реакции. Пациентите, които трябва да са на слънце, се съветват да носят слънцезащитно облекло и / или да използват слънцезащитни продукти. Навременната намеса за дерматологични реакции (например омекотители, антибиотици) може да позволи лечението да продължи.

Пациенти с продължителни или тежки кожни реакции могат също да се нуждаят от временно прекъсване на терапията, намаляване на дозата, допълнителна терапевтична намеса и консултация със специалист с опит в лечението на такива дерматологични реакции. Ако пациентът развие тежък булозен обрив, мехури или ексфолиативни промени, лечението с афатиниб трябва да бъде прекъснато или прекратено.

Женски пол, ниско телесно тегло и съпътстваща бъбречна дисфункция. При жени, пациенти с по-ниско телесно тегло и с придружаващо бъбречно увреждане, рискът от развитие на нежелани събития като диария, обрив / акне и стоматит може да бъде увеличен. При наличие на тези рискови фактори се препоръчва по-внимателно проследяване на състоянието на пациента..

Интерстициална белодробна болест (IBD). Не са провеждани проучвания при пациенти с анамнеза за IBD. Всички пациенти с остро начало и / или необяснимо влошаване на белодробните симптоми (задух, кашлица, треска) трябва да бъдат внимателно оценени, за да се изключи ИПД. Afatinib трябва да се прекрати, докато този тест не приключи. Ако се установи диагнозата IBD, афатиниб трябва да се преустанови. Ако е необходимо, трябва да се предпише подходящо лечение.

Значителна чернодробна дисфункция. При пациенти със съпътстващо чернодробно заболяване се препоръчват периодични тестове за чернодробна функция. Ако чернодробната функция се влоши, може да се наложи прекъсване на лечението с афатиниб. При пациенти с тежко увредена чернодробна функция лечението с афатиниб трябва да бъде прекратено.

Кератит. В случай на нови или влошаващи се симптоми като възпаление на очите, сълзене на очите, фотофобия, замъглено зрение, болка в очите и / или зачервяване на очите, пациентът трябва незабавно да се консултира с офталмолог. Ако диагнозата улцерозен кератит е потвърдена, лечението с афатиниб трябва да бъде прекъснато или прекратено. Ползите и рисковете от продължаване на лечението трябва да бъдат внимателно преценени. Afatinib трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с кератит, улцерозен кератит или тежка сухота в очите. Използването на контактни лещи също е рисков фактор за кератит и язви на роговицата..

Левокамерна функция на сърцето. Инхибирането на HER2 рецептора може да доведе до дисфункция на лявата камера. При дневна доза от 50 mg след еднократна и многократна употреба при пациенти с повтарящи се или рефрактерни солидни тумори не причинява значително удължаване на QTcF интервала. Не са наблюдавани промени в показателите, които биха причинили клинично безпокойство, което показва, че няма значителен ефект върху QTcF интервала. Въпреки това, афатиниб не е проучен при пациенти с нарушена фракция на изтласкване на лявата камера или пациенти със сериозни съпътстващи сърдечни заболявания. При пациенти с рискови фактори за сърдечни заболявания и заболявания, които могат да повлияят на фракцията на изтласкване на лявата камера, се препоръчва да се оцени фракцията на изтласкване на лявата камера преди назначаването на афатиниб и по време на лечението. Ако по време на лечението се развият признаци / симптоми на сърдечно увреждане, трябва да се извърши сърдечно наблюдение, включително оценка на фракцията на изтласкване на лявата камера.

В случаите, когато стойностите на фракцията на изтласкване на лявата камера падат под долната граница на нормата, установена в това лечебно заведение, препоръчително е да се консултирате с кардиолог и да помислите за прекъсване или прекратяване на лечението с афатиниб.

Комбинация с винорелбин при пациенти с HER2-позитивен метастатичен рак на гърдата. Ранен междинен анализ на общата преживяемост на пациенти с HER2-позитивен метастатичен рак на гърдата в рандомизирано проучване фаза III показва по-висока смъртност при пациенти, получаващи афатиниб в комбинация с винорелбин в сравнение с тези, получаващи комбинацията от трастузумаб и винорелбин. Честотата на страничните ефекти (като диария, обрив) и смъртните случаи, свързани с инфекции и прогресия на тумора, също е по-висока при пациенти, приемащи комбинацията от афатиниб с винорелбин, в сравнение с тези, получаващи комбинацията от трастузумаб и винорелбин. Afatinib в комбинация с винорелбин не трябва да се използва при пациенти с HER2-позитивен метастатичен рак на гърдата.

Влияние върху способността за управление на превозни средства, механизми. Не са провеждани проучвания за ефекта на афатиниб върху способността за шофиране и участие в други потенциално опасни дейности, които изискват повишена концентрация на внимание и скорост на психомоторни реакции..

Диария. Диария, проявяваща се като дехидратация със или без бъбречно увреждане; някои от тези случаи са фатални. В проучване 1 диария се е появила при 96% от пациентите, получаващи афатиниб (N = 229), докато 15% от пациентите са имали диария степен 3 и са се появили през първите 6 седмици от лечението (вж. Странични ефекти). Бъбречна недостатъчност като последица от диария се наблюдава при 6,1% от пациентите, получаващи афатиниб, докато 3 пациенти (1,3%) имат бъбречна недостатъчност 3 степен. Пациентите, които развиват диария от степен 2 за повече от 48 часа или имат диария от степен 3 или по-висока, трябва да спрат приема на афатиниб, докато диарията отзвучи до степен 1 ​​или по-малко и след това да възобновят със съответното намаляване на дозата. Пациентите трябва да бъдат снабдени с антидиарейно средство (напр. Лоперамид) за самостоятелно приложение, ако се появи диария, и да бъдат инструктирани да продължат антидиарейната терапия, докато няма хлабав стол в продължение на 12 часа.

Булозни и ексфолиативни реакции. Кожните реакции от степен 3 се характеризират с булозни, мехури и ексфолиативни лезии, срещащи се при 6 (0,15%) от 3865 пациенти, получили афатиниб в клинични изпитвания. В проучване 1 общата честота на кожни реакции като обрив, еритема и акне е 90%, вкл. честотата на кожните реакции от 3-та степен на тежест - 16%. В допълнение, честотата на синдрома на плантарите на ръцете (еритродизестезия) от 1-3 степени на тежест е 7%. Afatinib трябва да се прекрати при пациенти с животозастрашаващи булозни, мехури и ексфолиативни лезии. При пациенти с кожни нежелани реакции от степен 2 с продължителност повече от 7 дни, с непоносими кожни реакции от степен 2 или 3, употребата на афатиниб трябва да бъде прекратена, докато те решат до степен 1 ​​или по-ниска и след това да бъде възобновена с подходящ намаляване на дозата.

Интерстициална белодробна болест (IBD). IBD или IBD-подобни нежелани реакции (напр. Белодробна инфилтрация, пневмонит, синдром на остър респираторен дистрес или алергичен алвеолит) се наблюдават при 1,5% от 3865 пациенти, лекувани с афатиниб в клинични проучвания; от тях 0,4% са били фатални. IBD е по-често при азиатците (2,1%), отколкото при неазиатците (1,2%). В проучване 1 честотата на степен 3 и по-висока IPD е била 1,3%, което е довело до смърт при 1% от пациентите, получаващи афатиниб. Преустановете употребата на афатиниб, докато оценявате пациенти с предполагаема диагноза, прекратете афатиниб, след като диагнозата бъде потвърдена.

Хепатотоксичност. От 3865 пациенти, които са получавали афатиниб в клинични изпитвания, 10,1% са имали анормални чернодробни изследвания, от които 7 (0,18%) са били фатални. В проучване 1 при 17,5% от пациентите, получаващи афатиниб, са наблюдавани аномалии с всякаква тежест при чернодробни тестове.

Чернодробните тестове трябва да се правят периодично по време на лечението с афатиниб. Употребата на афатиниб трябва да бъде прекратена при пациенти с влошена чернодробна функция. Необходимо е да се отмени афатиниб, ако по време на лечението се развие тежко чернодробно увреждане.

Кератит. Кератит, дефиниран като остро или влошаващо се възпаление на окото, лакримация, повишена чувствителност към светлина, намалена зрителна острота, болка в очите и / или зачервяване на очите, се наблюдава при 0,8% от 3865 пациенти, лекувани с афатиниб в клинични изпитвания. В проучване 1 кератит се наблюдава при 5 (2,2%) пациенти, 1 случай (0,4%) е от трета тежест. Употребата на афатиниб трябва да бъде преустановена по време на оценката на пациенти с предполагаема диагноза кератит и след потвърждаване на диагнозата улцерозен кератит, лечението с афатиниб трябва да бъде прекъснато или отменено. Ако се диагностицира кератит, ползите и рисковете от продължаване на лечението трябва да бъдат внимателно балансирани. Afatinib трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с кератит, улцерозен кератит или анамнеза за тежки сухота в очите (вж. Странични ефекти). Носенето на контактни лещи също е рисков фактор за кератит и язва..

Токсичност за ембриона и плода. Въз основа на механизма на действие, афатиниб може да причини увреждане на плода, когато се прилага на бременна жена. Afatinib е ембриотоксичен и води до късен гестационен аборт при зайци в дози от 5 mg / kg (приблизително 0,2 от човешката концентрация при препоръчваната доза от 40 mg / ден) или по-високи. Ако афатиниб се използва по време на бременност или пациентът забременее по време на лечението, тя трябва да бъде предупредена за потенциалната опасност за плода. Жените в репродуктивна възраст трябва да използват високоефективни методи за контрацепция по време на лечението и поне 2 седмици след приема на последната доза афатиниб. Пациентът трябва да бъде информиран за необходимостта да уведоми лекуващия лекар за началото или очакваната бременност, докато приема афатиниб.